A formulação deve permitir uma distribuição mais lenta do fármaco para evitar a necessidade de aplicação frequente.
É um modelo que considera a existência de um compartimento central que interage com órgãos extratores (fígado e rins) e um compartimento periférico.
O fluconazol é um inibidor competitivo de CYP2C19 e CYP3A4, e seu efeito inibitório aumenta com a concentração.
Indica que o omeprazol em microdose não tem muito efeito sobre a CYP2C19.
Em microdoses, o omeprazol reduziu a depuração da ioimbina; não houve alteração quando o omeprazol foi administrado em sua dose terapêutica.
Quando precisamos que o efeito do medicamento aconteça rapidamente, ou seja, não dá tempo de esperar o fármaco atingir o estado de equilíbrio.
CL = Dose / AUC, onde AUC é a área total sob a curva que descreve a concentração do fármaco na circulação sistêmica ao longo do tempo.
A administração de fluconazol e rifampicina afetou a depuração do omeprazol em ambas as doses testadas (100 μg e 20 mg), sendo que a depuração após a administração de 100 μg foi quase duas vezes menor do que após 20 mg.
O omeprazol afeta a atividade da CYP2C19 no fígado e também a atividade da CYP3A4.
A microdose de omeprazol é mais eficiente na forma intravenosa do que na oral.
Pode expor um indivíduo sensível a uma concentração tóxica do fármaco e as doses de ataque tendem a ser grandes e administradas por via parenteral, o que pode ser tóxico.
O comportamento do omeprazol segue a cinética de primeira ordem em doses menores, mas pode seguir a cinética de ordem zero após uma dose muito alta ou muitas doses repetidas devido à auto inibição de CYP2C19.
O índice de hidroxilação do omeprazol mede a proporção molar desse fármaco e seu metabólito (5-OH-omeprazol) no plasma sanguíneo.
Escolhendo a concentração plasmática desejada e conhecendo a depuração e a biodisponibilidade do paciente, o médico pode calcular a dose e os intervalos apropriados entre elas usando a fórmula Dm = Cp alvo x CL / F.
CL = Dose / Css, onde Css é a concentração no estado de equilíbrio.
Significa que a quantidade de fármaco metabolizado por unidade de tempo é proporcional à sua concentração plasmática, sem saturação do sistema.
CYP2C19 é uma enzima metabolizadora polimórfica que metaboliza o omeprazol e sua atividade pode ser avaliada pelo índice de hidroxilação.
É a frequência das doses que serve para manter a concentração do fármaco em sua faixa terapêutica.
O intervalo entre as doses é inversamente proporcional à Css. Diminuir o intervalo entre as doses aumenta a concentração no estado de equilíbrio.
A variante CYP2C19*17 é mais ativa, enquanto a variante CYP2C19*2 é menos ativa.
A rifampicina, como indutor de CYP2C19 e CYP3A4, aumenta a eliminação do omeprazol e do midazolam.
Manter o fármaco em concentrações dentro da janela terapêutica.
Uma fração proporcional do fármaco é eliminada por unidade de tempo, resultando em uma constante de eliminação e uma curva de eliminação exponencial.
Os fármacos são geralmente eliminados de acordo com a cinética de primeira ordem, descrita por uma função exponencial.
Css = (F x Dose) / (CL x t), onde F é a biodisponibilidade, CL é o clearance e t é o tempo de meia-vida.
A curva de eliminação é linear, pois a velocidade de eliminação é constante e não depende da concentração do fármaco.
É o tempo necessário para que a concentração plasmática do fármaco decaia em 50%.
O fluconazol inibe a CYP3A4, enquanto a rifampicina induz a CYP3A4.
O midazolam é substrato da CYP2C19 e CYP3A.
Permite calcular a frequência de doses necessária para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica.
O substrato da CYP2D6 é a ioimbina. Sua atividade não foi afetada pelo omeprazol na dose terapêutica, apenas na microdose.
O omeprazol afeta a CYP2D6 apenas quando administrado em microdose.
A presença de bicarbonato de sódio na forma encapsulada de omeprazol alterou a farmacocinética da ioimbina e do midazolam, comprometendo a comparação dos efeitos entre a microdose e a forma de solução.
F representa a biodisponibilidade.
Geralmente é uma dose única, mas pode ser dividida em mais doses.
A enzima que metaboliza o fármaco fica saturada, resultando em uma quantidade constante de fármaco biotransformada por unidade de tempo e uma velocidade de eliminação constante, independente da concentração do fármaco.
A taxa de depuração do fármaco.
O fluconazol inibe a CYP2C19, reduzindo a eliminação do omeprazol, enquanto a rifampicina induz a CYP2C19, aumentando a eliminação do omeprazol.
A partir do compartimento de concentração plasmática do medicamento. No modelo de dois compartimentos, o gráfico apresenta duas retas de decaimento: uma rápida (alfa) e outra lenta (beta).
A taxa de eliminação do fármaco é igual à taxa de biodisponibilidade, mantendo a concentração constante na corrente sanguínea.
A via intramuscular é escolhida porque a biodisponibilidade vai ser de 100%.
A inibição da CYP2C19 aumenta significativamente a concentração máxima (Cmax) do omeprazol, enquanto a indução com rifampicina a diminui drasticamente.
A inibição de CYP2C19 pelo omeprazol é revertida quando se administra uma dose menor de omeprazol.
O decaimento alfa é relacionado ao processo de distribuição, enquanto o decaimento beta é atribuído ao processo de eliminação do fármaco.
Fluconazol e rifampicina não afetaram a atividade da ioimbina.
Como o fluconazol inibe a CYP2C19, o efeito é de aumento da concentração plasmática de omeprazol e redução da sua eliminação.
Existe uma proporcionalidade entre a quantidade de fármaco administrado e a eliminada no organismo, de modo que após algum tempo de administração, alcança-se um estado de equilíbrio sem acumulação do fármaco.
Porque a capacidade de metabolização e eliminação do fármaco se satura, resultando em acúmulo do medicamento.
A dose de ataque usa o volume de distribuição (VD) em vez do clearance, pois o importante é a capacidade do fármaco de se distribuir no organismo e alcançar a faixa terapêutica.
É um modelo que considera o ser humano como um único compartimento bem homogeneizado e de volume VD, assumindo que as velocidades de absorção, metabolismo e excreção sejam diretamente proporcionais à concentração do fármaco no compartimento.
Demora cerca de 3 a 5 meias-vidas para ser atingido.
É preciso calcular uma dose que alcance rapidamente a concentração dentro da faixa terapêutica e depois uma dose que mantenha tal concentração.
A meia-vida é inversamente proporcional à constante de eliminação (kel).
Sob a atividade do fluconazol (inibidor), a depuração do midazolam foi reduzida.
A microdose de omeprazol é adequada para realizar a fenotipagem de CYP2C19, uma vez que a dose pequena evita interações medicamentosas.
Sob a atividade da rifampicina (indutor), a depuração do midazolam aumentou.
Quando administrado em forma de solução, o tmax do omeprazol é muito menor do que quando administrado em cápsula, indicando que a absorção em forma de cápsula é mais lenta.
A ioimbina é substrato da CYP2C19 e substrato específico da CYP2D6.
A forma farmacêutica na qual o omeprazol é administrado influencia na sua absorção, com diferenças significativas em Cmax e Tmax, embora ambas as formas sejam bioequivalentes.
